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日期:2019-05-07 12:58

  】对于任何一批灭菌产品来说,无菌是既无法保证也无法用试验来证实的,因为不可能对每一小包装的产品进行无菌试验。灭菌产品的无菌保证并不能依赖于终产品的无菌检验,而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的全面质量保证体系。灭菌工艺的确定应综合考虑其被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性、经济性以及灭菌后产品、物品的完整性和稳定性等因素。

  常用的灭菌方法有蒸汽湿热灭菌法、干热灭菌法、气体灭菌法、辐射灭菌法和过滤除菌法。可根据被灭菌物品的特性采用一种或多种方法的组合灭菌。

  本法是指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽或流通蒸汽灭菌、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。流通蒸汽不能完全杀灭细菌孢子,一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。高压蒸汽灭菌:该法灭菌能力强,为热力学灭菌中有效、应用广泛的灭菌方法。药品、容器、培养基、无菌衣、胶塞以及其他其它遇高温和潮湿不发生变化或损坏的物品,均可用本法灭菌。流通蒸汽不能完全杀灭细菌孢子,一般可作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。

  高压蒸汽湿热灭菌条件一般通常采用121℃×20min或116℃×40min的程序,也可采用其它温度和时间参数。灭菌物品的表面必须洁净,不得污染有机物质。必要时,外表应适宜包裹,特别是烧瓶、试管等容器的塞子要防止脱落。灭菌柜内的物品装载方式应保证灭菌蒸汽彻底穿透物品,且不影响蒸汽穿透速度和灭菌后的干燥程度。灭菌柜中的空气应排空并被饱和蒸汽完全替代,以保证表压与灭菌柜内压力的一致。

  本法是指物品于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中,利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法,在干热灭菌柜、连续性干热灭菌系统或烘箱等设备中进行灭菌,适用于耐高温但不宜用蒸汽湿热灭菌法灭菌的物品,也是为有效的除热原方法之一,如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。

  干热灭菌条件一般为160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它温度和时间参数。干热灭菌250℃×45min也可除去无菌产品包装容器及有关生产灌装用具中的热原物质。采用干热灭菌时,被灭菌物品应有适当的包装和装载方式,保证灭菌的有效性和均一性,物品排列不可过密,保证热能均匀穿透全部物品。

  本法是指将灭菌产品置于适宜放射源辐射的射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。本法常用的为60Co-射线辐射灭菌。医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。

  射线辐射灭菌所控的参数主要是辐射剂量(指灭菌物品的吸收剂量)。该剂量的制定应根据灭菌物品的适应性和产品可能污染的微生物大数量及强抗辐射力,所使用的剂量事先应验证其有效性及安全性。对终产品、原料药、某些医疗器材应尽可能采用低辐射剂量灭菌。灭菌前,应对待被灭菌物品微生物污染的数量和抗辐射强度进行测定,以评价灭菌过程赋予该灭菌物品的无菌保证水平。灭菌时,应采用适当的化学或物理方法对灭菌物品吸收的辐射剂量进行监控,以充分证实灭菌物品吸收的剂量是在规定的限度内。

  本法是指用化学消毒剂形成的气体杀灭微生物的方法。在充有灭菌气体的高压腔室内进行。常用的化学消毒剂有环氧乙烷、气态过氧化氢、甲醛、臭氧(O3)等,本法适用于在气体中稳定的物品灭菌。采用气体灭菌法时,应注意灭菌气体的可燃可爆性、致畸性和残留毒性。

  本法中常用的气体是环氧乙烷,一般与80%~90%的惰性气体混合使用。该法可用于医疗器械,塑料制品等不能采用高温灭菌的物品灭菌。含氯的物品及能吸附环氧乙烷的物品则不宜使用。另外,使用气态过氧化氢和臭氧(O3)灭菌,因其无危害性残留物,不会对操作人员和环境造成危害,适合于空间和物品表面的灭菌。

  采用环氧乙烷灭菌时,灭菌柜内的温度、湿度、灭菌气体浓度、灭菌时间是影响灭菌效果的重要因数。可采用下列灭菌条件:温度(5410)℃,相对湿度(6010)%,灭菌压力8×105Pa,灭菌时间90min。

  本法是利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去气体或液体中的微生物的方法。在开放式或封闭式过滤系统中进行。本法广泛用于制药行业,特别是常用于对热不稳定的药品溶液或原料的除菌。

  除菌过滤器采用孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料,微孔滤膜分亲水性和疏水性两种。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22m。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用,也不能释放物质,不得有纤维脱落,禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理,并用高压蒸汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器,再更换滤膜。

  在过滤除菌中,一般无法对全过程中过滤器的关键参数进行监控,因此,在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性测试,即气泡点试验或压力维持试验或气体扩散流量试验,测定滤器是否符合已验证过的完整性控制标准,确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。

  过滤系统的验证包括过滤系统对过滤液体的适应性、过滤材料对溶液的污染程度、过滤器的规格、过滤器的灭菌方法、过滤系统的完整性试验、生物指示剂试验、过滤液体的微生物含量控制及过滤时间、过滤器的使用寿命等。上述试验大部分可由滤器的生产厂商来进行。微生物挑战性试验常用的生物指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonasdiminuta)。

  通过过滤除菌法达到无菌的产品应严密监控其生产环境的洁净度,建议在无菌环境下进行过滤操作。相关的设备、包装容器、塞子及其它物品应采用适当的方法进行灭菌,并防止再污染。

  无菌生产工艺是指必须在无菌控制条件下生产无菌制剂的方法,无菌分装及无菌冻干是常见的无菌生产工艺。后者在工艺过程中须采用过滤除菌法。

  无菌生产工艺应严密监控其生产环境的洁净度,并应在无菌控制的环境下进行过滤操作。相关的设备、包装容器及其它物品应采用适当的方法进行灭菌,并防止被再次污染。

  在生产过程中,应严密监控生产环境的无菌空气质量、操作人员的素质、各物品的无菌性。无菌生产工艺应定期进行验证,包括对环境空气过滤系统有效性验证及培养基模拟分灌装试验。

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